Proč tloustneme a zhubnout je tak těžké? Vědci sázejí na očištění mozku od hmoty připomínající chrupavku

Pro boj s obezitou jsme v posledních letech získali vysoce účinné léky, jako je tirzepatid nebo semaglutid. Na popularitě získávají i díky celebritám, které s jejich pomocí hubnou a přiznávají se k tomu na sociálních sítích. Poptávka je tak vysoká, že ji výrobci často nestačí uspokojit. Na celém světě je více než miliarda obézních lidí.

Tirzepatid a semaglutid napodobují účinky hormonu označovaného zkratkou GLP-1. Do krve ho vyloučí buňky střev po kontaktu s trávenou potravou a GLP-1 pak v mozku spustí reakce potřebné k potlačení hladu. Léky, jež hormon imitují, jsou v zahánění chuti k jídlu ještě zdatnější. Přesto nedokážou změnit nastavení mozku, jež pohání obézní lidi k nadměrnému příjmu potravy. Po vysazení léků je většinou jen otázkou času, kdy pacienti nadbytečná kila naberou zpět.

Mezinárodní tým vedený Garronem Doddem z univerzity v australském Melbourne nyní zjistil, co je při obezitě v mozku špatně. Vědci dokonce dokázali obezitou „rozladěné“ mozkové centrum regulující příjem potravy „přeprogramovat“ tak, aby zase udržovalo životní pochody na správné úrovni. Zatím se to podařilo jen u laboratorních myší, ale výsledky publikované ve vědeckém časopise Nature vítají odborníci jako jeden ze zásadních průlomů v boji s epidemií obezity. Příslovečné jádro pudla se překvapivě neskrývá v neuronech centra, jež se podílí na řízení metabolismu, ale v hmotě, která nervové buňky obaluje. Právě ona práci centra nabourává.

Když něco sníme, stoupne nám v krvi koncentrace cukru glukózy. Buňky slinivky břišní na to zareagují uvolněním inzulinu, který se s krví dostane až do mozku, do centra označovaného jako obloukové jádro neboli nucleus arcuatus. V reakci na inzulin vysílají neurony tohoto centra povely do dalších částí mozku. Potlačí chuť k jídlu a spustí řadu pochodů látkové výměny. Zajistí tak například spalování tuků a nutí nás k aktivitám, při nichž využijeme energii načerpanou z potravy. Někdy ale neurony v nucleu arcuatus vůči signálům inzulinu „ohluchnou“. Nereagují na něj, i když ho s krví přichází do mozku dostatečné množství. Chuť k jídlu pak člověka neopouští. Přejídá se, v jeho těle se hromadí tuková tkáň a dochází k rozvratu látkové výměny, jež může vyústit například v cukrovku druhého typu. Důvod, proč neurony v mozku přestávají na inzulin reagovat, dlouho obestíralo tajemství. Tým Garrona Dodda záhadu vyřešil. 

Nadměrně zabalené neurony

Neurony obloukového jádra jsou obklopeny organickou hmotou, tzv. extracelulární matrix, která funguje jako lešení spojující buňky. U neuronů se podobá chrupavce kloubů a má vliv i na jejich funkce. V jiných částech mozku se tato „mrtvá hmota“ dokonce podílí na ukládání informací do paměti. Dodd a jeho spolupracovníci zjistili, že obézní myši mají mezibuněčnou hmotu v nucleu arcuatus zmnoženou. Mezi neurony obloukového jádra přibývá například složitého cukru chondroitin sulfátu. Nervové buňky obklopuje stále silnější vrstva mezibuněčné hmoty a inzulin už se k nim přes tuto bariéru nedostává. V hypertrofovaném obalu beznadějně uvázne a to je důvod, proč jsou buňky k inzulinu hluché. Neurony, jež se ocitly v hluboké izolaci, mění svou činnost. Začnou vysílat do okolí bílkovinnou molekulu AgRP, která doputuje do jiných mozkových center a tam mění aktivitu dalších neuronů. Rozvrat regulace životních pochodů se tak šíří organismem.

Zdraví

Jak tělo umí zahnat chuť na spoustu kalorií. Při hubnutí nemizí jen nadbytečná kila, mění se i mozek

5. 1. 2024 ▪ 5 min. čtení

Dodd a jeho spolupracovníci si položili otázku, jestli se dá s nadměrnou izolací neuronů v obloukovém jádru něco podniknout. Vykrmovali myši dvanáct týdnů potravou s vysokým obsahem tuků a cukrů a počkali, až zvířata propadnou obezitě. Přesvědčili se, že neurony v nucleu arcuatus jsou nadměrně obalené mezibuněčnou hmotou, a pak myším do této části mozku vpíchli dávku enzymu rozkládajícího specificky chondroitin sulfát. Enzym odvedl svou práci. Osvobodil neurony regulačního centra ze zajetí mezibuněčné hmoty a umožnil jim tak kontakt s inzulinem. Myši se přestaly přejídat a z obezity byly vyléčené. Dodd a spol. použili také organickou molekulu fluorosaminu, která zablokuje syntézu nového chondroitin sulfátu. Když ji vpravili do mozku obézních myší, neurony v obloukovém jádru se rovněž vymanily z izolace, a i tato zvířata zhubla. 

Vědecký tým odhalil také příčiny množení extracelulární matrix v mozku obézních myší. Pro poruchy metabolismu vyvolané obezitou, jako je například cukrovka druhého typu, je typické rozhoření zánětlivých reakcí v nucleu arcuatus. V mozku obézních zvířat nabývají záněty na síle a výsledkem je pokles produkce enzymů, které mají za úkol odbourávat opotřebovanou mezibuněčnou hmotu. To je důvod, proč se „potah“ kolem neuronů hromadí a proč se buňky obloukového jádra ocitají v izolaci. 

Léčba i pro deprese a Alzheimerovu chorobu?

Na možnosti praktického uplatnění objevu při léčbě obezity nahlíží Dodd s optimismem. Za velkou výhodu považuje fakt, že léky by nepůsobily přímo na neurony, ale navracely by obloukovému jádru ztracené funkce zásahem do extracelulární matrix. Protože zavádění injekcí fluorosaminu do mozku by bylo hodně náročné, zkoušeli vědci vstřikovat myším lék do nosu. Také tento způsob podávání zaručil potlačení tvorby nového chondroitin sulfátu v nucleu arcuatus. Obézním myším zajistil zhubnutí a nápravu metabolických poruch. 

Neurolog Alexander Dityatev z magdeburského Německého centra pro neurodegenerativní onemocnění v komentáři pro časopis Nature upozorňuje, že objev Dodda a spol. pomůže i při hledání léků na onemocnění, jako je Alzheimerova choroba nebo duševní deprese. U pacientů s Alzheimerovou chorobou bývá narušena reakce mozku na inzulin podobně jako v případě obezity. A při depresích dochází v některých částech mozku ke hromadění extracelulární matrix.

Z toho Dityatev vyvozuje, že mnohé chorobné stavy mozku, včetně roztroušené sklerózy, epilepsie či chronických bolestí, mohou vznikat v důsledku poruch v produkci a odbourávání mezibuněčné hmoty v různých mozkových centrech. „Doufejme, že tato studie povzbudí biotechnologické firmy a farmaceutický průmysl k tomu, aby začaly nahlížet na extracelulární matrix v mozku jako na plnohodnotnou alternativu k tradičním cílům léků ovlivňujících činnost nervových buněk,“ dodává neurolog.