Lidské tělo si vyrábí asi sto tisíc různých bílkovin. Instrukce pro jejich produkci si nese v dědičné informaci ve formě genů. Když si představíme gen jako stavební plán, bílkovinná molekula odpovídá dostavěné budově. Ale jako každé přirovnání kulhá i toto: zatímco stavař si z plánu udělá přesnou představu o každém koutě stavby, biologové z genu tvar bílkovinné molekuly tak jednoduše nevyčtou.

Buňky vyrábějí bílkoviny z dvaceti různých aminokyselin. Tyto základní stavební kameny se spojují do dlouhých řetězců, které se pak samy od sebe smotají do trojrozměrných klubíček. Tvar molekuly rozhoduje o tom, jaké funkce bude bílkovina v těle plnit a zda bude odvádět svou práci tak, jak má. Pořadí stavebních kamenů v řetězci bílkoviny je dáno genem a určuje molekule smotat se určitým způsobem. Zákonitosti, kterými se sbalování bílkovinných řetězců řídí, jsou komplikované a vědci do všech jejich tajů zatím nepronikli.

Zatím jen desetiprocentní úspěšnost

Důležitost trojrozměrného uspořádání bílkovin názorně demonstruje příklad prionového proteinu. Vyskytuje se ve všech buňkách a má se za to, že chrání tkáň před následky extrémní zátěže. Stačí, aby se prionový protein zdeformoval, a jeho vlastnosti se radikálně změní. Je to, jako když se zašmodrchá tkanička u boty. Na její podstatě se nic nemění, ale botu už si s ní nezavážeme. Nebo ji ani nerozvážeme.

Zašmodrchaný prionový protein se skládá ze stejných aminokyselinových stavebních kamenů jako jeho zdravá verze. Tělu však už neprospívá, nýbrž škodí. Promění se na „zlou“ infekční bílkovinnou částici, takzvaný prion. Priony se v těle množí, hromadí se a zabíjejí nervové buňky. Vyvolávají smrtící nevyléčitelné onemocnění nervového systému. U člověka je to například Creutzfeldt‑Jakobova choroba, u skotu neblaze proslulá nemoc šílených krav.

Konkrétní trojrozměrný tvar bílkovinných molekul poznávají badatelé tak, že bílkovinu v krystalické formě ozáří rentgenovými paprsky a z jejich ohybu usoudí na rozložení atomů v molekule. Když v roce 1958 získal britský biochemik John Kendrew tímto způsobem první prostorový model bílkoviny, byl nadšen i zklamán. Doufal v něco tak elegantního, jako je dvojitá šroubovice DNA. Svalová bílkovina myoglobin však měla nepravidelný tvar podobný zauzleným střevům a bylo jasné, že luštění trojrozměrné struktury bílkovin se řešitelům bude ještě dlouho vzpouzet.

Určit tvar bílkovinné molekuly je složitý a zdlouhavý proces, stojí až statisíce dolarů. Dnes při něm pomáhají také špičkové elektronové mikroskopy a přístroje dovolující sledovat chování malých bílkovinných molekul v silném magnetickém poli. Výsledky mají význam třeba při vývoji léků. Pokud je proti postupu nemoci potřeba zablokovat určitou bílkovinu, pomůže farmaceutům při výběru vhodné „brzdy“ trojrozměrný model cílové bílkoviny. Z něj se dá vyčíst, jaký tvar musí mít molekula léku, aby se na cílové místo spolehlivě navázala a ucpala ho. Znalost trojrozměrného tvaru cílové bílkoviny může při vývoji nového léku ušetřit polovinu nákladů a na polovinu zkrátit dobu vývoje.

Určit tvar bílkovinné molekuly představuje i pro moderně vybavené laboratoře náročný úkol. Tomu odpovídá cena a úspěšnost. Tým vedený Karen Philpottovou z londýnské King’s College odhadl, že struktura jednoduché bílkoviny z bakterií se dá zjistit zhruba za sto tisíc dolarů a úspěšnost se pohybuje kolem pětatřiceti procent. U složité lidské bílkoviny už je to přes dva miliony dolarů, přičemž úspěšnost bývá asi desetiprocentní. Právě takové bílkoviny bývají pro vývoj léků nejdůležitější.

Průlom v soutěži počítačů

Řešení problémů s určováním trojrozměrného tvaru bílkovinných molekul nabídl prudký rozvoj umělé inteligence. Výkonné počítače zpracovávají desetitisíce genových plánů a informace o vzhledu bílkovinných staveb, jež jim odpovídají a byly určeny klasickou metodou. Programy se pokoušejí pomocí speciálních algoritmů odlišit nepodstatné informace od zásadních a odhalují zákonitosti, podle kterých se bílkovinné řetězce smotávají.

„Nikdy jsem si nemyslel, že se tenhle sen uskuteční,“ svěřil se v rozhovoru pro časopis Science expert na trojrozměrné uspořádání bílkovinných molekul John Moult z University of Maryland v americkém Shady Grove.

Sen se stal skutečností během klání Critical Assessment of protein Structure Prediction (CASP), které se z Moultova podnětu koná v dvouletých cyklech už od roku 1994. Více než stovka týmů po celém světě dostane genové plány vybraných bílkovin, u kterých byla klasickou metodou odhalena trojrozměrná stavba, ale její podoba zatím nebyla nikde zveřejněna. Zadají data do počítačů a snaží se předpovědět trojrozměrný tvar bílkovin. Své modely pošlou porotcům soutěže.

Dlouho se zdálo, že je to i pro umělou inteligenci příliš velké sousto. V loňském čtrnáctém ročníku CASP ale program AlphaFold2 vyvinutý týmem Demise Hassabise z londýnské společnosti DeepMind smetl konkurenci. Pracoval rychle a jeho předpovědi se blížily výsledkům získaným laboratorní analýzou. Ostatní programy převyšoval podobně jako vyčnívá člověk s IQ 160 nad průměrem populace.

Možnosti umělé inteligence ukázal tým z DeepMind, když nedávno uložil do speciálních databází s trojrozměrnými strukturami 350 tisíc bílkovin člověka a dalších dvaceti organismů běžně používaných v laboratorním výzkumu. Ve svých „učednických letech“ využíval AlphaFold2 po desetiletí hromaděná data o struktuře 170 tisíc bílkovin. Teď jich za necelý rok sám vyluštil dvakrát víc.

Takřka současně představil tým Davida Bakera z Washington University v Seattlu program RoseTTAFold. Ten dokáže předpovědět trojrozměrnou strukturu i u poměrně komplikovaných bílkovin a přitom nepotřebuje k učení velká množství dat. Vychází z pravidel odhalených pro smotávání jednodušších bílkovin a zákonitosti platné pro složité molekuly odvodí na základě několika úloh vyřešených klasicky laboratorně.

Z toho vycházejí odhady, že je záležitostí jen několika měsíců, než umělá inteligence zvýší počet známých trojrozměrných struktur bílkovin na astronomických sto milionů.

Ovládnout problematiku trojrozměrných tvarů bílkovin může znamenat pomoc v dalších směrech. V opačnému procesu, než jaký zatím předvádí AlphaFold2 či RoseTTAFold, vědci vyjdou z tvaru, jaký potřebuje bílkovina pro plnění určité role, a umělá inteligence pro ni najde správný genový plán. Organismus podle něj zásahy zvenčí bílkovinu vyrobí a získá tím novou, na Zemi dosud nevídanou vlastnost. Bude třeba schopen efektivně štěpit vodu na vodík a kyslík a produkovat levně ekologické palivo. Jiné bílkoviny zneškodní zhoubný nádor, další zajistí proměnu skleníkových plynů na látky, které neškodí klimatu a lze je využít pro další výrobu.

Článek byl původně publikován 17.9.2021 00:00